1 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Особенности печеночного метаболизма препарата

Основные реакции печеночного метаболизма, их значение

Биохимические реакции, протекаемые в печени, превращают ее в лабораторию. Она является тем местом, где пересекаются пути метаболизма белков, углеводов и липидов. Детоксикация ксенобиотиков, алкоголя придает ей значение защитного барьера. Она участвует в синтезе важнейших белков крови, гормонов, ферментов. Нарушение одного из звеньев метаболических реакций приводит к тяжелым последствиям для всего организма.

Метаболизм гемопротеинов

Соединения белка с гемом называют гемопротеинами. К этой группе относят гемоглобин крови, систему цитохрома, миоглобин мышц. Большее значение имеет гемоглобин. Распад остальных веществ не так выражен из-за небольшого их количества.

После гибели в селезенке старых эритроцитов, высвобождается гем и остатки аминокислот. Гем теряет железо, которое пойдет на синтез нового гемоглобина, а сам становится биливердином, затем под действием специальных ферментов – билирубином. Он попадает в кровь и связывается с альбуминами, которые доставляют его к печени. Гепатоциты захватывают токсичный непрямой билирубин, конъюгируют его с глюкуроновой кислотой и выводят с желчью. Во время пищеварения она попадает в кишечник, где из билирубина образуется уробилиноген. Часть его всасывавется обратно и поступает в почки, другая часть образует биливердин, который повторяет цикл метаболизма. Третья часть поступает далее по кишечнику, где метаболизируется до стеркобилина, а потом выводится с калом.

Метаболизм гликогена

Запасающая форма глюкозы в организме представлена гликогеном. Это разветвленный полимер, который не связывает воду. Если бы клетки запасали непосредственно глюкозу, которая образует связи с молекулами воды, их осмотическое давление повышалось бы, клетки распадались от перенасыщения влагой. Гликоген депонируется печенью и мышцами, но только печеночная фракция используется для поддержания концентрации глюкозы крови.

Синтез начинается через 1-2 часа после приема углеводов и протекает с энергетическими затратами. При участии АТФ глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат, затем через ряд необратимых реакций образуется УДФ-глюкоза. Ее остаток глюкозы используется для присоединения к ветви гликогена.

В клетке гликоген никогда не распадается до конца, всегда остается небольшая ветвь, к которой присоединяются молекулы глюкозы, и происходит ее запасание. Распад происходит между приемами еды, усиливается при физических нагрузках. Энергетических затрат этот процесс не требует. Последовательно с помощью биохимических реакций происходит отщепление концевых молекул глюкозы. Необратимость реакций синтеза и распада обеспечивает их регуляцию.

Метаболизм липидов

Гепатоциты насыщены ферментами для полного метаболизма липидов. Реакции распада протекают в митохондриях и лизосомах клеток, синтез – в цитозоле. Все пути метаболических реакций сходятся на ацетил-КоА. Его образование происходит после катаболизма аминокислот, переработки пирувата и окислительных процессов жирных кислот. Это вещество объединяет метаболические пути глюкозы, липидов и белков. Во время реакций на основе ацетил-КоА производятся жирные кислоты, кетоновые тела, холестерол. Он является субстратом цикла Кребса, в конце которого образуется вода и энергия.

Во время еды в 12-перстную кишку выделяется желчь. Она эмульгирует поступившие жиры, чтобы обеспечить их транспорт через стенки кишечника. В форме хиломикронов происходит поступление жиров к гепатоцитам. Уже в капиллярах они распадаются до жирных кислот и глицерола. Первые проникают к гепатоцитам, используются для синтеза триацилглицероллов и фосфолипидов.

Жирные кислоты могут окисляться с помощью митохондрий до образования ацетил-КоА, который используется для цикла Кребса. Когда образуется недостаток оксалоацетата, то начинается синтезирование кетоновых тел, которые послужат субстратом при энергетическом голодании для остальных тканей.

Предшественником стероидов, желчных кислот и витамина Д3 является холестерол. Его синтезирует печень на основе жирных кислот. Производство тормозится избыточным количеством холестерола в крови, содержанием желчных кислот.

Печень синтезирует сложные белково-липидные молекулы. Они имеют различный состав и размер. Гепатоциты производят две разновидности:

  • липопротеины высокой плотности (ЛПВП);
  • липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП)

Их баланс, а также уровень холестерина, определяют риск развития атеросклероза. Атеросклеротические бляшки образуются при уменьшении ЛПОНП, увеличении холестерина и ЛПВП.

Метаболизм белков

Аминокислоты, выделенные из белков пищи, поступают в печень по воротной вене. Пути их метаболизма разнообразны:

  • синтез собственных белков;
  • метаболизм заменимых аминокислот путем трансаминирования;
  • образование и обезвреживание аммиака;
  • производство небелковых азотистых соединений (холин, нуклеотиды).

Гепатоцитами синтезируется 12 г альбуминов за сутки, белки иммунной системы – глобулины, свертывающие – фибриноген, протромбин, проакцелярин.

Метаболизм этанола

Алкоголь из желудка быстро всасывается и поступает для метаболизма в печень. Его утилизация происходит тремя путями с образованием токсичного вещества – ацетальдегида:

  1. Окисление алкогольдегидрогеназой.
  2. Микросомальное окисление.
  3. Каталазный путь.

Наиболее значимым является первый путь. Алкогольдегидрогеназа гидролизирует этанол, но реакция является обратимой. Участие в реакции принимает фермент НАД+/НАДН. Если преобладает первый, реакция идет в сторону образования ацетальдегида, если второй – синтезируется этанол.

В митохондриях количество гидрогеназы постоянное и не зависит от принятой дозы алкоголя. При хроническом злоупотреблении возникает недостаток фермента, тогда метаболизм перенаправляется по микросомальному пути. Система цитохрома Р 450 может утилизировать 50-70% поступившего спирта. Недостатком является то, что попутно запускается реакция перекисного окисления липидов, что повреждает клеточные мембраны. Параллельно ингибируется синтез белков, глюконеогенез. Неиспользованный лактат выделяется в кровь и вызывает ацидоз. Накапливается ацетил-КоА, стимулируется синтез кетоновых тел, а утилизация жирных кислот тормозится. Происходит отложение жира в печени.

Каталазный путь перерабатывает 2% спирта и не имеет такого значения, как два других. Положительной стороной является то, что в ходе его реакций утилизируется перекись водорода.

Метаболизм лекарств

Лекарственные препараты являются ксенобиотиками для нашего организма и проходят обезвреживание печенью. Реакции протекают за два этапа.

Реакции первой фазы протекают в эндоплазматическом ретикулуме при участии цитохрома Р 450. Обезвреживание происходит через реакции окисления, восстановления или гидролиза. Вещества переходят в водорастворимую форму.

Некоторые лекарства в результате биотрансформации приобретают необходимый лечебный эффект, другие становятся более токсичными.

Вторая фаза детоксикации заключается в конъюгации с глутатионом. Ксенобиотики теряют свою активность и выводятся с мочой.

Особенностью системы детоксикации является то, что система микросомального окисления может индуцироваться или ингибироваться под действием определенных препаратов. Поэтому в инструкциях ко многим лекарствам указано, что они не могут сочетаться с определенными веществами, которые могут активировать систему цитохрома, что приведет к ускорению метаболизма и обезвреживанию препарата. Или наоборот, могут усилиться негативные проявления и побочные эффекты.

Метаболизм гормонов

Печень метаболизирует биологически активные вещества. Гормоны на основе пептидов, инсулин и глюкагон, обезвреживаются методом удаления азотистой группы или гидролиза. Гормоны щитовидной железы теряют йод. Надпочечниковые гормоны и альдостерон проходят несколько сложных реакций, конечным итогом которых является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Тестостерон используется для образования андростерона и выводится через мочу. Эстроген распадается до эстриола и эстрона, которые связываются с сульфатами или глюкуроновой кислотой и выводятся почками.

Повреждения печени изменяют метаболизм всех веществ. Поэтому болезни печени сопровождаются гормональными нарушениями, сбоем в иммунной системе, жировом, углеводном обмене.

Виды метаболизма в печени

В печени происходит ряд реакций, объединенных в одну группу – метаболических. На их основе построена вся жизнедеятельность живого организма. Печень участвует в синтезе белков, в выработке веществ для пищеварения, в детоксикационных процессах. Без печеночного метаболизма невозможно обеспечить организм всем необходимым для нормальной работы органов и систем.

Суть метаболической функции

Печень – это особая железа, участвующая в производстве и преобразовании большого количества веществ, передаваемых в другие участки организма. Благодаря высокой скорости печеночного метаболизма происходит своевременное перераспределение энергии и субстратов между разными системами и тканями. В природной биохимической лаборатории происходит четыре важных процесса:

  • обмен белков;
  • расщепление жиров;
  • преобразование углеводов;
  • детоксикация крови, например, при длительном лечении лекарствами.

Метаболизм углеводов в печени

Обеспечивает производство и расход гликогена, необходимого для поддержания углеводного гомеостаза и устойчивой гликемии. Если в крови происходят колебания уровня глюкозы, наблюдается возрастание или падение потребления энергии организмом. В результате продуцируются гормоны надпочечников и поджелудочной железы, такие как адреналин и глюкагон. Процесс сопровождается печеночным гликогенезом с выведением глюкозы в плазму крови. Частично глюкоза расходуется на производство жирных и желчных кислот, гликопротеидов и стероидных гормонов.

Метаболизм липидов

Для расщепления жиров необходимы желчные кислоты, получаемые при углеводном метаболизме. При их недостатке переваривания липидов не происходит. Липидный метаболизм необходим в качестве запасного варианта, если нарушен синтез глюкозы. В этом случае печень активирует процессы окисления жирных кислот с образованием необходимого биоматериала для получения недостающего сахара. В условиях переизбытка глюкозы происходит активизация продукции из жирных кислот таких веществ, как триглицериды и фосфолипиды в гепатоцитах. При липидном обмене также осуществляется обмен холестерола. Если вещество начинает образовываться из ацетил-КоА в большом количестве, значит, происходит избыточное питание организма извне.

Чтобы все вещества попадали по назначению, в гепатоцитах метаболизируется транспортный липопротеин. Он отвечает за передачу всех полезных микровеществ в пункты назначения через кровь. Для обеспечения стабильной работы сердца и корки надпочечников в печени вырабатываются кетоновые частицы в виде ацетоацетата и гидрооксимаслянной кислоты. Эти соединения поглощаются органами вместо глюкозы.

Метаболизм белков

Процесс основана на переработке печенью аминокислот, поступающих из пищеварительного тракта. Из них производятся печеночные протеины для дальнейшего их преобразования в белки плазмы крови. Дополнительно в печеночных тканях формируются такие вещества, как фибриноген, альбумин, a- и b-глобулины, липопротеиды, необходимые для осуществления работы других органов и систем. В обязательном порядке создает резервный запас аминокислот в виде лабильного белка, который будет в дальнейшем использоваться по мере необходимости или недостатка прямого печеночного белка. Процесс белкового обмена при помощи кишечных аминокислот играет центральную роль в печеночном метаболизме. В качестве дополняющей функции в печеночных тканях происходит синтез мочевины.

Метаболизм гормонов

Эта функция печени является ключевой в процессе образования стероидных гомонов, хотя сам орган не производит их. В печеночных тканях синтезируется только гепарин. Несмотря на это, при поражении гепатоцитов происходит существенный рост содержания гормонов в крови, например, эстрогенов, кетостероидов, оксикокортикостероидов с уменьшением их экскреции. В результате развиваются множественные дисфункции в организме. Если нарушается синтез транспортного белка по причине отмирания гепатоцитов, нарушается процесс связывания гидрокортизона и происходит инактивация инсулина. Это ведет к гипогликемии. Одновременно печень регулирует синтез дофамина, адреналина и его производных.

Лекарственный метаболизм

Расщепление, преобразование и вывод лекарств происходит в печени. Но чтобы они проникли в орган, их нужно трансформировать в жирорастворимую форму. После попадания в печень на фоне воздействия ферментов микросомальной оксидазы в гепатоцитах компонентам лекарства придается водорастворимая форма. Полученные продукты распада выводятся с мочой и желчью. Качество работы печени по выведению лекарств определяется:

  • активностью ее ферментов;
  • наличием достаточного клиренса;
  • нормальным кровотоком;
  • степенью связывания лекарства белками крови, синтезированными посредством печени.

Метаболизм печени

Все органы ЖКТ тесно взаимосвязаны. Метаболизм в печени проходят не только питательные вещества, но и ферменты, лекарственные препараты, гормоны и другие биологически активные компоненты. Все они претерпевают определенные химические изменения, становясь активными или, наоборот, инактивируясь. Это необходимо для правильного обмена веществ и поддержания функции каждого органа и системы.

Что такое метаболизм?

Термином специалисты обозначают обмен веществ. Это комбинация химических реакций, которые протекают в клетках, тканях и органах живых организмов. Метаболизируется все: белки, жиры, углеводы, нуклеиновые кислоты, гормональные вещества, медикаментозные препараты и биологически активные комплексы. Организовать эти процессы помогают ферменты. Конечные продукты поступают на поддержание правильного функционирования здорового организма.

Метаболические процессы делятся на ассимиляцию или анаболизм — создание новых веществ из более простых компонентов, и диссимиляцию, или катаболизм — разрушение молекулярных комплексов с образованием новых биологически активных составляющих.

Виды метаболизма в печени

Выделяют такие виды обмена веществ, зависящие от химической природы его участников:

  • Гемопротеиновый. В цикле этих химических реакций метаболизируются красный пигмент гем и белки плазмы крови.
  • Гормональный. При нем совершается активация и деактивация гормонально-активных веществ.
  • Белковый. Обеспечивает способность печени вырабатывать факторы иммунитета, свертываемости крови и другие протеиновые комплексы.
  • Гликогеновый. Заключается в двух взаимно противоположных процессах: гликогенолизе — расщеплении гликогена до глюкозы, и глюконеогенезе — образовании из сахаров гликогенового комка.
  • Липидный. Жиры в печеночных клетках разлагаются до триглицеридов и жирных кислот.
  • Этанольный. Расщепление компонентов алкоголя производится гепатоцитами.
  • Лекарственный. Медикаментозные средства проходят через печень, метаболизируясь в гепатоцитах.
Читать еще:  Особенности домашнего лечения

Вернуться к оглавлению

Метаболизм гемопротеинов

Этим термином обозначают комплексы частички-гема и белкового компонента. К ним относятся красный пигмент крови гемоглобин и мышечный миоглобин. Эритроциты разрушаются в селезенке. Высвободившиеся пигментные вещества и железо идут на построение нового пигмента. Сначала гем становится беливердином, который превращается в билирубин. Непрямые фракции последнего токсичны. Именно они заглатываются печеночными гепатоцитами и соединяются с веществом глюкуроном. Образовавшиеся комплексы поступают с желчью в пищеварительный тракт, откуда потом выделяются с калом.

Метаболизм гормонов

Гормональные вещества также проходят через печеночные клетки. Гепатоциты влияют на инсулин и глюкагон, синтезируемые поджелудочной железой. Печень инактивирует эти гормоны, отщепляя от их молекул азотистые хвосты. Этот процесс именуется гидролизом. Гепатоциты забирают йод у тироксина и трийодтиронина щитовидной железы. Они также обезвреживают гормоны надпочечников и половых желез.

Метаболизм белков

Белковые компоненты пищи распадаются еще в желудке под действием фермента пепсина. Их структурные элементы (аминокислоты) поступают через стенку кишечника в кровь, а оттуда идут в печень. В этом органе из них формируются новые белки. Последние поступают на нужды иммунной, пищеварительной, кровеносной и других систем. Из некоторых аминокислот образуются небелковые структуры. К таковым относятся нуклеотиды и холин. Они содержат азот и включаются в сложные цепи химических реакций, протекающих в клетках.

Метаболизм гликогена

В этом веществе запасается сахар для дальнейших потребностей организма. Сама глюкоза способна образовывать тесные связи с молекулярной водой. Это ведет к повышению осмотического давления внутри клеток. В них накапливается влага и они рискуют лопнуть. Когда же глюкоза переходит в гликогеновую фракцию, эта опасность устраняется. Гликоген образуется и в мышцах, но только печеночный его подтип способен в будущем выступать донором сахара. Высвобождение его усиливается во время физической работы. Появившаяся энергия, прописанная в АТФ, идет на восстановление клеточного резерва.

Метаболизм липидов

Жиры расщепляются в печеночных клетках до триглицеридов и жирных кислот. Происходит это при участии разных ферментов. Распад совершается внутри митохондрий и лизосом. Обратный синтез производится в клеточном золе. Важным метаболитом в цикле липидных превращений является ацетил-КоА. Из гепатоцитов жиры поступают в эмульгированном виде. Это значит, что образовались хиломикроны. Из жирных кислот гепатоциты синтезируют холестерол, который дальше идет на построение стероидных гормонов, желчных кислот и витамина D3. В печени вырабатываются липопротеины высокой и низкой плотности. Правильное соотношение этих веществ отвечает за профилактику атеросклероза.

Метаболизм этанола

Составляющие алкогольных напитков, всосавшиеся из желудочно-кишечного тракта, прямиком направляются в печень. Есть 3 варианта дальнейшей переработки алкоголя. Но в итоге образуется токсический ацетальдегид. Первый вариант — окисление этанола ферментом алкогольдегидрогеназой. Второй тип метаболизма — это микросомальное присоединение кислорода. Третий путь переработки происходит с использованием энзима каталазы.

Метаболизм лекарств

В печеночных клетках медикаменты обезвреживаются путем 2 последовательных реакций. Первая состоит в окислении, восстановлении или гидролизе лекарственных средств с помощью цитохрома p450 в эндоплазматической сети. Продукт этой реакции водорастворим. Таким образом, некоторые медикаменты приобретают ожидаемые лечебные свойства, а другие становятся токсичными. На втором этапе продукты метаболизма объединяются с веществом глюкуроном, который попадает в мочу и с ней выносит токсины из организма.

Незаменимая роль печени в метаболизме

Вкратце:Печень участвует во многих обменных процессах организма: белковых, жировых, углеводных и других. Вот почему при повреждении печени страдает весь организм, а серьёзные заболевания печени могут даже привести к летальному исходу. Нарушения метаболизма в печени могут быть наследственными и приобретёнными. Чтобы избежать приобретённых нарушений, нужно вести здоровый образ жизни в целом.

  • Печень — центральный орган метаболизма
  • Обмен белков
  • Обмен жиров
  • Обмен углеводов
  • Другие виды обмена
  • Виды нарушений метаболизма в печени
  • Как избежать метаболических заболеваний

Печень — центральный орган обмена веществ

Традиционно печень рассматривается как основной орган, выполняющий задачу детоксикации в организме. То есть печень обезвреживает и помогает устранить токсичные для человека вещества.

Однако это лишь часть метаболической функции печени, которая представляет собой непрерывную цепь биохимических реакций. Такая активная деятельность органа нужна, чтобы поддерживать равновесие обменных процессов во всём организме.

Печень — центральный орган обмена веществ.

Печень взрослого человека весит в среднем 1,5 кг (примерно 2,2% от массы тела). Её вес, структура и биохимический состав могут изменяться, в том числе при развитии некоторых заболеваний.

Ввиду «барьерного» расположения между верхними отделами тракта и кровеносной системой печень получает обильное кровоснабжение — около полутора литров крови в минуту:

  1. Три четверти объёма этой крови поступают из портальной системы (воротной вены).
  2. И ещё одна четверть — из печёночной артерии.

Функции печени многообразны. Вот самое главное из того, что она делает для нас:

  • Обеспечивает гомеостаз (поддерживает постоянство внутренней среды) за счёт регулирования в кровеносной системе веществ, поступающих в организм через ЖКТ.
  • Осуществляет биосинтез необходимых веществ (глюкоза, альбумины, липиды ).
  • Обезвреживает продукты метаболизма (аммиак), а также токсические соединения, образующиеся при разложении белков в кишечнике, при переработке медикаментов.
  • Синтезирует желчные кислоты, занимается секрецией и выделением желчи, необходимой для обеспечения процессов пищеварения и выведения ряда веществ через кишечник (холестерин, билирубин, стероиды ).
  • Дезактивирует витамины, гормоны.

Важно! Печень выполняет множество жизненно важных функций. Вот почему серьёзные заболевания печени (например, печёночная недостаточность), когда погибает большая часть её клеток, могут стать смертельно опасными.

Как происходит белковый обмен в печени

В гепатоцитах производится больше половины белка, синтезируемого во всём организме ежесуточно. Здесь образуется:

  • 100% всех альбуминов сыворотки крови;
  • 80% ;
  • 55% .

Указанные белки собираются в рабочих клетках печени (гепатоцитах) из аминокислот, которые доставляются в печень по воротной (портальной) вене.

Если печень больна и её ткань сильно повреждена, то в крови возрастает уровень свободных аминокислот, а содержание альбумина падает. Это признак развития функциональной несостоятельности печени.

Белки, продуцируемые гепатоцитами, играют важную роль:

  • Поддерживают нормальное осмотическое давление плазмы крови.
  • Регулируют процессы свертываемости крови. Только в печени синтезируются факторы свертывающей системы (фибриноген, проакселерин и другие).
  • Обеспечивают связывание и доставку молекул гормонов, витаминов, лекарственных препаратов к тканям и . Эту работу выполняют транскортин, трансферрин и другие транспортные белки.
  • Способствуют адекватному иммунному ответу (синтез ).
  • Осуществляют разные биохимические превращения в самих гепатоцитах (печёночные трансаминазы), в крови (холинэстераза) и в желчи (щелочная фосфатаза).

В гепатоцитах также происходит катаболизм (разрушение) нуклеотидов. Они распадаются до аминокислот, пуриновых (гипоксантин) и пиримидиновых (урацил, цитозин) соединений, которые используются для производства мочевой кислоты и мочевины, креатина и холина. Эти азотсодержащие метаболические продукты помогают печени выполнять обезвреживающую функцию.

Обмен жиров — одна из важнейших функций печени

Печень участвует в обмене жиров на всех известных этапах. Именно в печени происходит синтез:

  • триглицеридов;
  • фосфолипидов;
  • жирных (одноосновных карбоновых) кислот;
  • липопротеидов низкой и высокой плотности (ЛПНП и ЛПВП);
  • кетоновых (ацетоновых) тел;
  • холестерина.

В печени также происходят следующие процессы, в которых задействованы жиры:

  • окисление фосфолипидов,
  • активация витамина D.

Впоследствии из холестерина образуются жёлчные кислоты, стероидные гормоны, витамины, ЛПНП. Жирные кислоты производятся не только из поступающих в организм жиров, но также из глюкозы и белков (в случае их избытка).

При диабете, голоде, интенсивной мышечной работе, избытке жирной пищи в рационе печень начинает активный синтез кетонов для обеспечения тканей альтернативной энергией.

Важно! Если есть много жирной пищи, но притом очень мало углеводов, то в печени начинают синтезироваться кетоны, а в крови увеличивается количество кетоновых тел. Наш организм использует их как резерв, замещающий глюкозу. На этом фоне может снижаться масса тела, что служит основой «модной» кетогенной диеты. Однако такая диета связана с риском для здоровья человека и не рекомендуется диетологами для снижения веса! Официальное показание к подобному изменению рациона — только эпилепсия в детском возрасте, и то вмешательство производится под строгим контролем врача.

Что представляет собой углеводный обмен

Несмотря на важнейшую роль поджелудочной железы в регуляции обмена глюкозы в организме, печень также участвует в поддержании нормального уровня глюкозы в крови. В случае необходимости в гепатоцитах осуществляются биохимические превращения разных химических веществ в сахар (глюкозу).

Особенно большое значение имеет процесс глюконеогенеза, то есть продукции глюкозы в печени из глицерина, лактата, аминокислот и других веществ. За счёт взаимосвязи углеводного и белкового обменов организм обеспечивается необходимой энергией даже при недостаточном поступлении пищи (голодание, диабет).

При избытке глюкозы в крови она может быть запасена в форме гликогена в печени. Это резервная, лёгкая для мобилизации при необходимости форма углеводов в организме занимает примерно десятую часть от массы печени.

Расходование депо гликогена и вывод глюкозы в кровеносное русло происходит в ночное время и в промежутках между очередными поступлениями пищи. Такой режим поддерживает уровень гликемии в норме. Резерв гликогена обычно исчерпывается на вторые сутки голодания, после чего включается процесс глюконеогенеза.

Важно! Повреждение клеток печени нарушает её способность к образованию гликогена. При этом снижается выделение глюкозы в кровь, что приводит к появлению гипогликемии.

Участие в других видах обмена

В печени происходит биохимическая трансформация многих поступающих извне веществ, включая лекарства. Они инактивируются либо подвергаются превращениям. В результате образуются менее токсичные водорастворимые соединения, которые выводятся из организма с желчью через кишечник или с мочой.

Кроме того, печень участвует в метаболизме:

  • Витаминов и микроэлементов. Депонирование меди, цинка, железа, марганца, а также жирорастворимых (A, D, E, K) и водорастворимых (PP и группа B) витаминов.
  • Стероидных гормонов, гормонов щитовидной железы, инсулина.
  • Пигментов (билирубин).

Виды нарушений метаболизма в печени

Метаболические расстройства в печени выражаются в развитии обменных заболеваний, которые подразделяются на:

Отдельную группу составляют синдромы накопления, при которых в ткани печени и других органов значительно увеличивается содержание разных субстанций.

Обменные заболевания касаются практически всех видов деятельности гепатоцитов и называются:

  • цистинозами, если нарушается белковый метаболизм;
  • гликогенозами, если страдает обмен углеводов;
  • липидозами, если есть неполадки в жировых превращениях.

Самым распространённым метаболическим нарушениям считается жировая болезнь печени. При этом заболевании в клетках печени накапливаются липиды, они там же окисляются — и в результате развивается воспаление, а ткань печени начинает разрушаться. На месте погибших гепатоцитов начинает разрастаться соединительная ткань. Исходом обычно является разрастание соединительных волокон на месте погибших гепатоцитов, формирование цирроза и печёночной недостаточности.

Читать еще:  Особенности выбора стелек от плоскостопия

Нарушение обмена пигментов (билирубина) обычно связано с дефектом фермента, превращающего свободный билирубин в связанную форму. Выделяют несколько разных по тяжести и клиническим проявлениям синдромов. Показателем нарушения пигментного обмена является уровень разных фракций билирубина в крови. Клинически это проявляется желтухой разной интенсивности и накоплением пигмента в тканях.

Нарушение обмена металлов (меди, железа) относится к категории наследственных болезней, при которых страдает не только печень, но и другие органы. Примером нарушения обмена металлов является гемохроматоз (избыточное накопление железа в тканях).

Как избежать метаболических заболеваний печени

Возможность профилактики существует лишь для вторичных обменных нарушений. При обнаружении врождённой патологии необходимо наблюдение и симптоматическое лечение, а в тяжёлых случаях речь идёт о трансплантации печени.

Профилактика приобретённых метаболических заболеваний печени состоит в следующем:

  • рациональное питание (приближенное к средиземноморской диете);
  • поддержание нормального веса;
  • активный образ жизни с регулярными физическими нагрузками;

  • отказ от алкоголя. В отношении употребления алкоголя позиция Всемирной организации здравоохранения такова: не существует минимальной безопасной дозы для употребления, алкоголь вреден в любом количестве (особенно для печени);
  • регулярная вакцинация от вируса гепатита В, а также от вируса гепатита А — для жителей регионов с его высокой распространенностью.
  • Вы можете задать вопрос врачу-гепатологу в комментариях. Спрашивайте, не стесняйтесь!

    Статья обновлялась в последний раз: 17.06.2019

    Не нашли то, что искали?

    Попробуйте воспользоваться поиском

    Бесплатный путеводитель по знаниям

    Подпишитесь на рассылку. Мы будем вам рассказывать, как пить и закусывать, чтобы не навредить здоровью. Лучшие советы от экспертов сайта, который читают больше 200 000 человек каждый месяц. Прекращайте портить здоровье и присоединяйтесь!

    Этот сайт сделан экспертами: токсикологами, наркологами, гепатологами. Строго научно. Проверено экспериментально.

    Думаете, что умеете пить?
    Пройдите тест, проверьте себя!
    239695 человек прошли опрос, но только 2% ответили на все вопросы верно. Какая оценка будет у вас?

    Метаболизм лекарств в печени

    Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

    У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

    Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

    Фаза 1

    Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов (в гладкой эндоплазматической сети). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С-редуктаза и цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, которые обеспечивают усиление их поляризации. Альтернативной реакцией фазы 1 является превращение этанола в ацетальдегид с помощью алкогольдегидрогеназ, выявляемых главным образом в цитозоле.

    Индукцию ферментов вызывают барбитураты, алкоголь, анестетики, гипогликемические и противосудорожные препараты (гризеофульвин, рифампицин, глютетимид), фенилбутазон и мепробамат. Индукция ферментов может быть причиной увеличения печени после начала лекарственной терапии.

    Фаза 2

    Биотрансформация, которой подвергаются лекарства или их метаболиты, состоит в их конъюгации с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие её ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.

    Активный транспорт

    Эта система располагается на билиарном полюсе гепатоцита. Транспорт осуществляется с потреблением энергии и зависит от степени насыщения транспортируемым веществом.

    Экскреция с желчью или с мочой. Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с жёлчью или с мочой; способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них ещё не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие более полярными после конъюгации, выделяются с жёлчью в неизменённом виде. Вещества с молекулярной массой свыше 200 кДа также выделяются с жёлчью. Чем ниже молекулярная масса вещества, тем больше его выделяется с мочой.

    [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

    Система цитохрома Р450

    Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств; при этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицировано по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что их ещё больше. Каждый из этих ферментов кодируется отдельным геном. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II и P450-III. На каждой молекуле цитохрома Р450 имеется уникальный участок для субстрата, способный связывать лекарства (но не все) . Каждый цитохром способен метаболизировать несколько лекарств. При этом генетические различия каталитической активности фермента могут служить причиной развития идиосинкразии на лекарство. Например, при аномальной экспрессии изофермента P450-I I-D6 отмечается ухудшение метаболизма дебризохина (антиаритмический препарат). Этой же ферментной системой метаболизируется большинство бета-адреноблокаторов и нейролептиков. Нарушение метаболизма дебризохина можно установить, выявив методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) участки мутантных генов цитохрома P450-II-D6. Это позволяет надеяться, что в будущем появится возможность предсказывать патологические реакции на лекарства.

    Изофермент P450-II-E1 участвует в образовании электрофильных продуктов метаболизма парацетамола.

    Изофермент P450-III-A участвует в метаболизме циклоспорина, а также других препаратов, особенно эритромицина, стероидов и кетоконазола. Полиморфизм изофермента P450-II-C влияет на метаболизм мефенитоина, диазепама и многих других препаратов.

    [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

    Индукция ферментов и взаимодействие лекарств

    Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Выявлено, что в пересаженной печени экспрессия ферментов системы Р450 и её индукция фенобарбиталом сохраняются в гепатоцитах независимо от их положения в ацинусе или состояния синусоидов.

    Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается.

    Этанол индуцирует синтез P450-II-E1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез P450-II-E1.

    Рифампицин и стероиды индуцируют P450-III-А, метаболизирующий циклоспорин. Этим и объясняется снижение уровня циклоспорина в крови при его приёме в сочетании с указанными препаратами. За участок связывания изофермента P450-III-А конкурируют циклоспорин, FK506, эритромицин и кетоконазол, поэтому при назначении названных препаратов уровень циклоспорина в крови увеличивается.

    Омепразол индуцирует P450-I-A. Этот изофермент играет важную роль в биотрансформации проканцерогенов, канцерогенов и многих лекарственных веществ. Возможно, приём омепразола увеличивает риск развития опухолей.

    В будущем станет возможным определять профили Р450 и выявлять лиц с высоким риском побочных реакций на лекарства. Для изменения профиля Р450 можно будет использовать селективные ингибиторы или индукторы.

    Иммунная гепатотоксичность

    Метаболит может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител и иммунному повреждению гепатоцита.

    При гепатите, вызванном галотаном, в сыворотке больных выявляются антитела к белкам микросом печени, повреждённым этим препаратом.

    Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени и почек (анти-LKM II). Антиген, к которому направлены эти антитела, относится к семейству P450-II-C, участвующему также в метаболизации тиениловой кислоты.

    Джек Круз: Печень — двигатель метаболизма

    Почему ваши анализы могут быть вполне нормальны, в то время как вы медленно умираете.


    Лептин контролирует весь энергетический метаболизм в организме. Ещё он контролирует все остальные гормоны. Если он работает недостаточно хорошо, то и остальные гормоны могут демонстрировать клинические проблемы. Многие люди считают, что у них проблемы со щитовидной железой, тогда как на самом деле у них наблюдается устойчивость к лептину. Человек становится устойчив к лептину, когда его мозг перестаёт распознавать сигнал в виде лептина, посылаемый жировыми клетками.

    Лептин — главный гормон. Какие тесты говорят о статусе лептина?

    Протестировать лептин легко, но в медицине этот тест редко выполняется. Простейший способ проверить его — это посмотреть в зеркало. Если вы слишком толсты, или слишком тощи, то скорее всего у вас имеется устойчивость к лептину. Биохимически мы можем ещё проверить уровень обратного T3, который является конкурирующим ингибитором T3 и T4 — ваших тиреоидных гормонов. Устойчивость к лептину выключает вашу щитовидную железу! Это не позволяет вам жечь жир в мышцах, потому что это уменьшает уровень базального метаболизма. Это состояние называется периферическая (мышечная) устойчивость к лептину. Вот почему некоторые толстые люди не могут жечь жир упражнениями, и почему ваши тесты щитовидной железы не стоят и выеденного яйца в этом состоянии устойчивости к лептину.

    Связь лептина с мозгом

    Мозг должен всё время иметь сведения о состоянии 20 триллионов клеток организма. Из-за пространственных ограничений (размер черепа) он не имеет прямого контакта с каждой клеткой по нервной связи. Вместо этого он использует эндокринную систему для осуществления такого мониторинга. Вот откуда берутся гормоны. Лептин производится белыми жировыми клетками. Однако, впервые вы получаете лептин с молоком матери. Так что если вас не кормили грудью, то, возможно, вы начали жизнь не с той ноги. Исследования показывают, что неполучение лептина из молока имеет большие последствия для ДНК — это затрагивает химический процесс, называющийся метилирование. Эта информация передаётся к ДНК и вызывает изменения, ведущие к эпигенетическим сигналам. Вот один из путей, как ожирение может передаваться между поколениями. Есть и другие.

    Лептин воздействует на мозг через сигнализацию, происходящую в гипоталамусе. Он размером с горошину и находится прямо на конце нервов, выходящих из глаз. Представьте себе 12-и сантиметровую дыру от глаз прямо назад и в глубь. Вот где происходит всё действие. Гипоталамус связывает мозг со всей эндокринной системой организма. Гипоталамус так же модулирует многие наиболее важные центры мозга.

    Никакое существо не может жить или выполнять сложные действия без энергии. Подумайте о вашей машине на минуту. Как далеко вы уедете, если не будете знать, сколько бензина в баке? Единственный безопасный способ добраться куда-либо — заправиться под горловину и ехать. Но даже тогда вы не будете чётко знать, когда же надо опять заправляться. В точности это и происходит с человеком, когда он устойчив к лептину. Мозг не может ничего сказать об энергетическом состоянии организма. Энергетический статус — это ваши жировые клетки. Лептин осуществляет связь жира с мозгом. Он контролирует всё, касаемое энергии. Без энергии всё рушится.

    Взаимоотношения лептина с энергетическими потребностями органов

    Многие системы органов, требующих значительной энергии, так же связаны со статусом лептина. Одна из таких систем — это костная ткань. Кости невероятно активны, т.к. постоянно подвержены большим нагрузкам. Устойчивость к лептину всегда предшествует развитию остеопороза.

    Лептин так же контролирует способность забеременеть у женщин. Это называется плодовитость. Если женщина устойчива к лептину, у неё будут большие проблемы, если она захочет забеременеть. Мы видим это в синдроме поликистозных яичников (PCOS), в анорексии, и при перетренированности. Ношение ребёнка требует много энергии для роста. Лептин — ключ в этом процессе, позволяющий происходить ему мягко.

    Читать еще:  Особенности рака у мужчин

    Ожирение — воспалительное заболевание, вызываемое дисрегуляцией лептина, а не инсулина

    Лептин так же контролирует иммунную систему в мозге. Химически он очень похож на воспалительное соединение, называемое IL-6 (интерлейкин-6), и у людей с высоким уровнем лептина (у толстых людей) мы видим высокие уровни белых кровяных клеток. Он так же модулирует все воспалительные цитокины, ассоциируемые с висцеральным жиром. Обычно, когда кто-то устойчив к лептину, он так же имеет низкие уровни витамина D. Это можно использовать в качестве прокси для оценки статуса лептина у пациентов.

    Висцеральный жир — это жир, находящийся позади «кубиков» (мышц пресса) в брюшной полости. Это одно из наихудших мест расположения жира, потому что оно очень воспалительно. Так же это жир, наблюдаемый в клетках печени у диабетиков 2-го типа. Это называется «метаболический синдром» или «неалкогольная жировая болезнь печени». Повышенный лептин — это первый знак перед тем, как покажется повышенное давление, которое вызовет каскад физиологических проблем. Причина этого в том, что высокие уровни лептина разрушают другой белок, секретируемый бета-клетками поджелудочной железы, называемый амилин. Бета-клетки в поджелудочной железе производят инсулин. Теперь вы знаете, почему высокие уровни лептина (жира) вызывают диабеты 2-го типа. Высокий лептин поджаривает амилин в бета-клетках и, в конце концов, заставляет их перестать делать инсулин. Если это продолжается долгое время, это может вызвать диабет 2-го типа.

    Если этот процесс происходит быстро, например из-за аутоиммунного ответа, окружающего беременность, или из-за повышенной кишечной проницаемости (leaky gut), вы можете получить аутоиммунный диабет, часто называемый диабет типа 1.5. Единственная разница между типом 2 и 1.5 в том, что время меньше и иммунный ответ гораздо больше. Опять же, всё опосредовано устойчивостью к лептину. Хроническое повышение лептина приводит к лептиновой устойчивости, и обычно происходит за 5-7 лет до того, как человек становится устойчив к инсулину! (диабет 2 типа). Сегодняшняя медицина фокусируется на инсулине для лечения диабета. На мой взгляд, это удар совершенно мимо ворот.

    Нет никакого смысла в лечении резистентности к инсулину после того, как она произошла. Имеет смысл целить по лептиновой резистентности, потому что она происходит за 5-7 лет перед инсулиновой! Теперь ясно, что ожирение — это воспалительное заболевание. Но мы знаем, ожирение имеет несколько причин. Ожирение не является болезнью излишка калорий.

    Почему? Потому что тело имеет несколько встроенных способов борьбы с избытком калорий, благодаря которым вы никогда не потолстеете, если лептин работает должным образом в печени и мышцах. Эта тема будет рассмотрена в последующих статьях блога. Ожирение является воспалительным заболеванием и нарушением гормональной сигнализации. Вот почему вы хотите, чтобы ваш врач бдительно наблюдал за показателем уровня вашего высокочувствительного или сердечного C-реактивного белка (HS-CRP). Теперь вы знаете, почему я делаю этот тест у всех моих пациентов с проблемами с позвоночником.

    Проблемы с лептином говорят мне, что у пациента будет возникать остеохондроз и остеопороз до тех пор, пока я наконец не решу его проблему с лептином. На мой взгляд, это тот тест, который в медицине необходимо контролировать больше, чем любой другой. Он может рассказать нам кучу всего о текущем клеточном рельефе. То, что происходит с вашими клетками, определяет и то, что в конечном счёте произойдёт и с вами. Если ваш уровень воспаления повышен, плохие вещи ожидают вас в будущем. Это ключевой момент, который нужно запомнить. Устойчивость к лептину всегда предшествует развитию устойчивости к инсулину. (минус травматическая потеря поджелудочной железы), и если обе устойчивости происходят достаточно долго, это ведёт к надпочечниковой усталости. А надпочечниковая усталость означает, что у вас будет проблема с КОРТИЗОЛОМ. Когда инсулин и кортизол повышаются одновременно и хронически, это именно то, как происходят рак и хронические заболевания, путем влияния на ген р53 (онкогенез). Все они начинаются с проблемы с лептином, а не инсулином.

    Двигатель метаболизма — это печень, а не щитовидная железа

    Действительно ли жирная пища виновата в объеме вашей талии? Многие люди считают, что ключом к метаболизму является щитовидная железа. Я не могу сказать вам, на скольких встречах я был и слышал эту ерунду. Это произошло и сегодня, когда я разговаривал с врачом-диетологом в больнице. Это просто не верно. Двигателем Ferrari нашего тела является печень! А щитовидную железу можно лучше всего описать как педаль газа для двигателя, а лептин — это электронный чип, который контролирует весь процесс. Поэтому сейчас нам нужно обсудить некоторые аспекты биохимии. Взъерошьте голову несколько раз, прежде чем мы начнем увеличивать приток крови!

    Что делает печень в нормальном метаболическом состоянии и во время лептинорезистентности

    Когда люди съедают еду, около 60% калорий оседает в печени, чтобы обеспечивать ткани энергией в промежутках между приёмами пищи. Другой гормон, глюкагон, опосредует освобождение этого топлива. Остальная энергия (40%) направляется к периферическим тканям и мышцам, где инсулин позволяет энергии проникать в клетки. Если эти клетки чувствительны к лептину, они проглотят все эти 40% калорий без остатка. Если же они устойчивы к лептину, лишние калории уйдут непосредственно обратно в печень, чтобы быть помещёнными в хранилище жира в жировых клетках (либо застрять внутри клеток печени), т.к. уровень инсулина высок. Чем больше жира уходит на хранение, тем выше уровни лептина становятся со временем. Если жир застревает в печени, это вызывает большие иммунные реакции, ведущие к множеству воспалительных химических веществ. Когда они доходят до критического уровня (для всех людей эти уровни жира различны), жир начинает делать плохие вещи. (IL-6 и TNF альфа)

    Каким образом холестерин (ЛПНП) укладывается в эту историю

    На уровне печени начинает происходить нечто новое. Потому что мышцы (мышечная лептинорезистентность) больше не могут использовать распределённые им калории, они возвращаются в печень. Устойчивость к лептину на уровне печени так же снижает активность ЛПНП рецепторов в печени. Это позволяет ЛПНП (LDL) частицам оставаться в крови больше времени, делая их более восприимчивыми к окислению. Чтобы избавиться от этого топлива, печень реагирует упаковкой его в ЛПНП частицы.

    Если порция еды содержит большое количество углеводов, это даёт «малые, плотные» ЛПНП (sdLDL). Если же порция была с высоким содержанием жира или белка, то ЛПНП будут средними или большими пушистыми ЛПНП. (ILDL или VLDL) sdLDL являются частицами, которые вызывают много хронических заболеваний, если они постоянно присутствуют в избытке. Это наилучшим образом коррелирует с болезнью сердца и риском инсульта. Это самая важная вещь, которую нужно взять из липидной панели.

    Вы хотите, чтобы это число было как можно ближе к нулю. sdLDL также вызывают высокое кровяное давление и атеросклероз, потому что они повреждают эндотелий сосудов (внутренняя выстилка кровеносных сосудов), и ЛПНП частицы маленькие и плотные, поэтому они пролезают между эндотелиальными клетками и накапливаются в артериальной стенке, делая её свинцовой трубой. Прежде чем они попадают в стенку артерий, они обычно окисляются («ржавеют»), поскольку химически они являются очень чувствительными к веществам, вызывающим окисление. (некоторые из них — IL-6, TNF альфа, и ROS) Большие пушистые ЛПОНП (VLDL) не проблема, потому что они не могут поместиться в стенках сосудов, поэтому большинство их идёт в жир под контролем ЛПЛ (LPL) и гормональной чувствительной липазы (уровни эстрогена и тестостерона определяют, в какое место на теле этот жир уходит и остается!). Это и есть настоящая причина, почему с возрастом андропауза и менопауза вызывает увеличение веса именно в определённых частях тела. Статус ваших половых стероидов меняется в зависимости от количества воспаления, присутствующего на клеточном уровне. Поймите, что с течением времени это происходит из-за воспалительных химических веществ из жира.

    Каким образом начинается метаболический синдром и почему он возникает

    Наличие печени, делающей кучу sdLDL — это огромная проблема для здоровья. Поедание углеводов, а не жиров или белков, приводит к высоким sdLDL. Фруктоза является особенным углеводом, потому что из неё образуется больше sdLDL, чем из других сахаров — из-за того, как печень работает с ней биохимически. Большое количество этих частиц приводит к тому, что печень вынуждена делать тонны триглицеридов, чтобы пристроить все sdLDL на хранение в плохих местах типа артерий, внутренностей, сердце или печени.

    КЛЮЧЕВОЙ МОМЕНТ: печёночная устойчивость к инсулину возникает, когда печень решает, что все лишние калории должны быть упакованы и запасены в виде жира, что и питает ожирение. Вот точка отсчёта. Когда печень работает хорошо, а не является лептинорезистентной, что она делает? Помните пропорцию 60/40, о которой мы говорили ранее? Печень должна использовать эти хранимые 60% калорий, чтобы кормить тело топливом, когда мы не едим, например во время голода или во время сна. Освобождение топлива из энергетических складов печени осуществляется путём повышения гормона глюкагона. Вот как работает тело, чтобы обеспечить себя топливом, когда мы не можем или не хотим есть. Печень — это счёт в топливном банке для использования в дождливый день, когда мы чувствительны к лептину. Этот путь в целом не работает хорошо, когда мы устойчивы к лептину, потому что печень сбрасывает излишки топлива на хранение, вместо использования.

    Почему ваши анализы могут быть вполне нормальны, в то время как вы медленно умираете

    Когда мы устойчивы к лептину, конечным результатом будет упаковка калорий в жир в той или иной форме ЛПНП. Эти порции ЛПНП покидают печень, потому что имеется физический лимит того, сколько жира может в ней находиться. Если этот процесс создания ЛПНП является хроническим и подавляет печень, жир накапливается внутри клеток печени и вызывает образование существенного количества реактивных форм кислорода (RoS). Это воспалительные химические вещества, которые коварно убивают клетки и лежат в основе всех хронических заболеваний, которые вы знаете.

    Этот процесс называется развитием жировой инфильтрации печени или Метаболический Синдром. Если печень продолжает забиваться жиром, она растёт физически, и ваш размер талии растет вместе с ней. Вот почему врачей так беспокоит размер талии. Это также коррелирует с вашим показателем высокочувствительного C-реактивного белка в крови (HS-CRP). По мере роста талии растёт и ваш сердечный CRP (cardiac CRP). Однако, рост размера талии — это уже поздний этап развития вашей болезни. Если размер вашей талии велик, это значит, что вы просили вашу печень работать в сумасшедшем режиме, чтобы сохранить эти излишки топлива на долгое время. опубликовано econet.ru

    ©Джек Круз, нейрохирург

    P.S. И помните, всего лишь изменяя свое сознание — мы вместе изменяем мир! © econet

    Понравилась статья? Напишите свое мнение в комментариях.
    Подпишитесь на наш ФБ:

    Ссылка на основную публикацию
    Adblock
    detector