1 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Особенности маркеров костей

Биохимические маркеры костного ремоделирования

Достижения последних лет в изучении молекулярных ме­ханизмов костного ремоделирования способствовали поис­ку чувствительных и специфичных критериев, отражающих интенсивность процессов резорбции и формирования кост­ной ткани. Среди идентифицированных структурных ком­понентов коллагена I типа наибольшая специфичность как критериев резорбции установлена для пиридинолина (Пид) и дезоксипиридинолина (Дпид), объединяемых в соответ­ствии с их структурой в единое понятие «пиридиновые свя­зи коллагена». При деструкции костного матрикса Пид и Дпид в свободной или связанной с пептидами форме экс-кретируются с мочой в составе коллагеновых фрагментов. Важным преимуществом пиридиновых связей коллагена яв­ляется то, что Пид и Дпид, представляя собой стабильные структуры, не подвергаются деградации в процессе ре­зорбции коллагена костного матрикса. Они поступают в циркуляторное русло в составе пептидных фрагментов и затем практически полностью экскретируются с мочой в виде свободной (40%) или связанной с пептидами или гли-козилированной (60%) формы. При изучении закономерно­стей экскреции пиридиновых связей коллагена была обна­ружена ее возрастная зависимость. Период роста и увеличе­ния костной массы у детей характеризуется значительным усилением и вариабельностью экскреции Пид и Дпид, кото­рая постепенно снижается до уровня возрастной нормы при достижении индивидуального пика костной массы к 25—30 годам. Тенденция к повышению уровней Пид и Дпид

Хирургическая менопауза и остеопороз 469

в моче наблюдается после 50—60 лет как у мужчин, так и у женщин, причем у последних она выражена сильнее. В постменопаузе экскреция пиридиновых связей коллагена может усиливаться на 50—100%.

Особенности маркеров костного метаболизма и состояния костной ткани у женщин после билатеральной овариэктомии

1. Наиболее выраженное нарушение процессов костного ремоделирования с преобладанием процессов костной ре­зорбции над формированием наблюдается в первый год пос­ле оперативного вмешательства. С увеличением срока после операции отмечается нормализация исходно повышенных Пид, Дпид и кЩФ У большинства пациенток, у которых такие изменения регистрировались на 1-м году после выполненно­го вмешательства.

2. У пациенток с хирургической менопаузой повышение экскреции как Пид, так и Дпид отмечается уже в первые ме­сяцы после билатеральной овариэктомии. Максимальная степень повышения маркеров костной резорбции (Пид и Дпид) в 1,3—2,5 раза выявлена в первый год после оператив­ного вмешательства

3. Усиленная экскреция Пид и Дпид продолжается в тече­ние длительного времени и составляет 5—10 лет и более после операции.

4. Анализ частоты усиления экскреции Пид и Дпид в зави­симости от срока после овариэктомии выявил, что у боль­шинства обследованных женщин с хирургической менопау­зой повышение концентрации маркеров костной резорбции наблюдалось в более ранние сроки после операции. В первый год после удаления яичников Пид был повышен у 91%, Дпид — у 75% обследованных женщин (см. рис. 1). При иссле­довании частоты и степени повышения Пид и Дпид мочи в более поздние сроки (от 1 года до 5 лет) было установлено их постепенное снижение с увеличением сроков наблюдения. Наименее выраженной была частота повышения маркеров костной резорбции у женщин со сроком более 5 лет после овариоэктомии.

5. Наибольшая скорость потери костной ткани, по данным ДЭРА, наблюдается в первый год после оперативного вмеша­тельства. В первые 12 месяцев после операции снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника, по данным ДЭРА, может достигать 7—17%.

6. С увеличением срока после оперативного вмешательст­ва потеря МПКТ снижается.

470 6. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

7. Несмотря на системный характер развития остеопороза после БО, потеря костной массы происходит неравномерно в различных частях скелета. Наибольшие потери МПКТ и развитие остеопороза уже через 2—3 года после оперативно­го вмешательства отмечены в поясничном отделе позвоноч­ника (рис, 2). В шейке бедра эти изменения развиваются зна­чительно медленнее. Даже на отдаленных сроках после ова-риэктомии не было выявлено ни одного случая остеопороза по данным ДЭРА (рис. 3).

Полученные данные отражают основные патогенетичес­кие механизмы нарушения костного метаболизма у пациен­ток с хирургической менопаузой. Хирургическая менопауза сопровождается усилением костной резорбции, наиболее вы­раженной в первый год после удаления яичников (быстрая фаза), с последующим уменьшением ее интенсивности в бо­лее поздние сроки (медленная фаза). Резкое усиление про­цессов костной резорбции при одновременном снижении процессов формирования, возникающее уже в первые меся­цы после оперативного вмешательства, является причиной столь быстрой потери костной ткани в первый год после ова-риоэктомии. Остро возникающий дефицит половых гормо­нов после овариоэктомии приводит к нарушению баланса

Рис. 1. Частота повышения маркеров костной резорбции у женщин после овариэктомии (п=152) в зависимости от срока после опера­тивного вмешательства.

Хирургическая менопауза и остеопороз 471

Рис. 2. Частота возникновения остеопении и остеопороза по дан­ным ДЭРА (L2-L4) у больных (п=152) с хирургической менопаузой в зависимости от срока после операции

Рис.3. Частота возникновения остеопении и остеопороза в шейке

бедра по данным ДЭРА у больных с хирургической менопаузой

(п=152) в зависимости от срока после операции.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Студент — человек, постоянно откладывающий неизбежность. 10898 — | 7411 — или читать все.

188.64.174.65 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)

очень нужно

Значение биохимических маркеров метаболизма костной ткани

Биохимические маркёры метаболизма костной ткани

Различают маркёры формирования и резорбции кости, характеризующие функции остеобластов и остеокластов (табл.).

Таблица. Биохимические маркёры метаболизма костной ткани

Маркёры образования кости

Маркёры резорбции кости

плазма: остеокальцин, общая и
специфическая костная щелочная фосфатаза, проколлагеновые
С- и N-пептиды

плазма: тартрат-резистентная кислая фосфатаза, пиридинолин и дезоксипиридинолин, продукты деградации коллагена I типа (N- и С-телопептиды);

моча: пиридинолин и дезоксипиридинолин, продукты деградации коллагена I типа – N- и С-телопептиды, кальций и гидроксипролин натощак и гликозиды гидроксилизина

Биохимические маркёры дают информацию о патогенезе заболеваний скелета и о скорости ремоделирования. Они могут использоваться для контроля эффективности лечения в короткие сроки и идентифицировать больных с быстрой потерей костной массы. Биохимические маркёры измеряют усреднённую скорость ремоделирования всего скелета, а не отдельных его областей.

Старение костей. В подростковом и юношеском возрасте костная масса постоянно увеличивается и достигает максимума к 30-40 годам. Как правило, общая костная масса у женщин меньше, чем у мужчин, как следствие меньшего объёма костей; но плотность костной ткани у лиц обоего пола одинакова. С возрастом и у мужчин, и у женщин начинается потеря костной массы, однако динамика этого процесса различается в зависимости от пола. Примерно с 50-летнего возраста у лиц обоего пола костная масса линейно снижается на 0,5-1,0% в год. С биохимической точки зрения, состав и баланс органического и минерального компонентов костной ткани не меняются, а постепенно снижается его количество.

Патология костной ткани. В норме количество новообразованной костной ткани эквивалентно количеству разрушенной. Вследствие нарушений процессов минерализации кости может возникнуть избыточное накопление органического матрикса – остеомаляция. Вследствие неправильного образования органического матрикса и снижения его обызвествления может формироваться другой тип дизостеогенеза – остеопороз. И в первом, и во втором случае нарушения в обмене костной ткани сказываются на состоянии тканей зуба и альвеолярного отростка челюстной кости.

Остеомаляция – размягчение костей вследствие нарушения образования органического матрикса и частичного рассасывания минералов костной ткани. В основе патологии: 1) синтез избыточных количеств остеоида при ремоделировании кости, 2) снижение минерализации (вымывание минеральной фазы из кости). На заболевание влияют длительная неподвижность, плохое питание, особенно недостаточность аскорбата и витамина Д, а также нарушение метаболизма витамина Д и дефект кишечных или других рецепторов к кальцитриолу, кальцитонину.

Остеопороз – это общая дистрофия костной ткани, основанная на утрате части как органических, так и неорганических компонентов. При остеопорозе разрушение кости не компенсируется её формированием, баланс этих процессов становится отрицательным. Остеопороз часто возникает при недостатке витамина С, плохом питании, длительной неподвижности.

Остеопороз является системным заболеванием костей и включает не только потерю костной массы, но и нарушение костной микроархитектоники, что приводит к увеличению хрупкости костей и повышенному риску переломов. Для остеопороза характерно уменьшение костных перекладин в единице объёма кости, истончение и полное рассасывание части этих элементов без уменьшения размеров кости:

Рис. 27. Изменение структуры кости при остеопорозе (по Н. Fleish)

Что это такое – остеокальцин?

Нередко у людей возникает вопрос, остеокальцин что это такое, когда врач назначает сдавать анализ уровень этого вещества в крови. Это важное исследование, которое помогает оценить состояние костной ткани, а именно – быстроту формирования костной ткани, и вовремя принять меры при обнаружении каких-либо нарушений.

Как формируется кость

Если говорить о том, что такое остеокальцин, нельзя не упомянуть о процессах, происходящих в костях. Кость – это твердая, упругая соединительная ткань организма, из которой состоит большая часть скелета человека. Кость является живущей, развивающейся тканью, клетки которой меняются со скоростью 10% в год. Чтобы поддерживать здоровую структуру, они постоянно перестраиваются в течение всей жизни человека.

Состоят кости главным образом из коллагена, что являет собой белковую сеть, дающую костям упругую и гибкую несущую конструкцию, а также фосфата кальция, минерализированного комплекса, который делает костную ткань тверже. Сочетание коллагена и кальция придает костям твердость и жесткость. Но при этом кости остаются достаточно гибкими для того, чтобы выдерживать значительный вес и переносить перегрузки. Также следует заметить, что более 99% кальция в организме человека содержится в костях и зубах. Оставшийся процент циркулирует в крови.

В костной ткани содержится два основных типа клеток, остеобласты и остеокласты. Остеобласты – это клетки, которые закладывают начало новой кости, но перед этим они запускают процесс резорбции, стимулируя остеокласты, что растворяют небольшие количества старой костной ткани в областях, нуждающихся в укреплении (резорбция). С этой целью остеокласты применяют кислоты и энзимы, растворяющие коллагеновую протеиновую сеть.

Запустив остеокласты, остеобласты начинают формировать новую костную ткань, выделяя различные вещества, формирующие протеиновую сеть, которая затем минерализуется кальцием и фосфатом. Этот процесс перестройки костей продолжается постоянно и поддерживает кости в живом и крепком состоянии.

Во время раннего детства и подросткового периода новые кости образуются, а старые удаляются на большой скорости. В результате костная система становится больше, тяжелее, её ткань уплотняется. Формирование костей в этот период происходит быстрее, чем костная резорбция до того времени, когда человек не достигнет максимального веса костной ткани. В это время кости наиболее плотные и сильные. Обычно это происходит между 25 и 30 годами.

После этого пикового периода резорбция костей начинает происходить быстрее, чем формирование новой костной ткани. При этом начинается потеря в первую очередь коллагеновой сети. Возраст, в котором человек начинает ощущать первые симптомы потери ткани костей, зависит от количества костной ткани, что развилась в молодом возрасте и от скорости резорбции.

Читать еще:  Особенности лечения лодыжечного перелома

Обычно у женщин эти процессы начинаются раньше, чем у мужчин, поскольку у них не развивается такого количества костей в пиковый период. Кроме того, после менопаузы исчезновение костной ткани усиливается. Еще одним достаточно редким проявлением является остеопороз при беременности, когда могут возникнуть трещины в позвоночнике и тазобедренном суставе. Возможная причина – понижен кальций в организме или генетическая предрасположенность.

Особенности маркеров костей

Некоторые заболевания и состояния организма могут привести к дисбалансу между резорбцией и образованием новых костей. Анализы на различные костные маркеры позволяют выявить этот дисбаланс и потерю тканей, поскольку могут обнаружить вещества, появляющиеся при изменении формы костей.

Эти маркеры дают ценную информацию врачу про скорость резорбции и/или формировании аномальных образований, которые могут превратиться в заболевания. Костные маркеры можно использовать, чтобы определить риск трещины и переломов костей у пациента. При этом может проводиться анализ на остеопороз и болезнь Паджета.

Чаще всего маркеры используются для выявления остеопороза, анализы которого включают такие его разновидности, как возрастной и вторичный остеопороз. Кроме того, потеря костной ткани возможна при:

  • ревматоидном артрите;
  • гиперпаратироидизме;
  • болезни Кушинга;
  • хронической болезни почек;
  • множественной миеломе;
  • в результате продолжительного употребления лекарств, таких как антиэпилептические средства, глюкокортикоиды и литий.

У детей костные маркеры используются для помощи в диагностике нарушений обменных процессов в костях и мониторинга лечения этих заболеваний. Примером таких заболеваний является рахит, ювенильнв болезнь Паджета, несовершенство остеогенеза, сопровождаемое ломкостью костей.

Виды обследований

Для определения дисбаланса в резорбции и образовании костной ткани обычно используются один или несколько маркеров костей. Эти маркеры часто используются вместе с исследованиями плотности костей. Это помогает оценить потерю костной ткани и выявить некоторые заболевания костей.

У взрослых маркеры нередко используются для мониторинга реакции на антирезорбционную терапию. При этом проводятся анализы крови на остеопороз, а также ля определения дозировки лекарства. У детей маркеры прежде всего применяют для выявления расстройств обмена веществ в костной ткани, что возникают при остеопорозе, рахите, ювенильной болезни Паджета и дефектном остеогенезе.

Анализы маркеров костной ткани могут определить соотношение резорбции и образования гораздо быстрее, чем диагноз, определяемый при помощи рентгеновского сканирования, направленного на определение плотности костей. Объясняется это тем, что для качественной рентген-диагностики требуется обычно от полугода до двух лет. Благодаря этому терапия, направляемая анализами костных маркеров, производится вовремя и корректируется, если реакция организма на лечение не такая, как ожидалось.

Согласно рекомендациям международных организаций, наиболее применимыми для диагностики костных заболеваний является два типа анализов крови. Первый – С-телопептид (С-терминальный телопептид типа 1 коллагена (СТх). Так называется один из маркеров резорбции. Он является пептидным компонентом карбоксильного терминального окончания протеиновой матрицы. Используется при антирезорбционной терапии бисфосфонатами, а также гормональной заместительной терапии. Также его применяют у женщин после климакса и у пациентов с пониженной костной массой (остеопения).

Второй анализ – P1NP (проколлаген типа 1 N-терминального пропептида). Это маркер формирования костной ткани, который образуется в остеобластах. Его количество зависит от скорости формирования коллагеновой сети и образования костной ткани.

Анализ маркера P1NP может проводиться совместно с маркерами резорбции такими, как C и N-телопептитдами. P1NP является наиболее чувствительным маркером формирования костей и особенно применимым во время мониторинга терапии формирования костной ткани и антирезорбционной терапии. Тест на этот маркер обычно проводят перед тем, как лечить остеопороз как повторный – через 3-6 месяцев.

Помимо вышеупомянутых, есть немало других анализов, и одним из них является тест на остеокальцин. Это протеин костей GLA, которой формируется остеобластами и является частью неколлагеновой костной структуры. Некоторое количество остеокальцина поступает в кровоток, а его уровень в крови отражает скорость формирования костной ткани. Поэтому остеокальцин является полезным индикатором этой функции остеобластов. На результаты этого теста могут повлиять разжижающие кровь лекарства, такие как варфарин.

Расшифровка результатов

Тестирование маркеров костей проводится совместно с другими анализами на кальций, витамин Д, анализов щитовидной железы и паращитовидных гормонов. Назначают в ситуациях, когда потеря костной ткани была зафиксирована на обследовании плотности костей с помощью сканирования и/или если у пациента есть история неожиданных переломов костей.

Повышенная норма одного или нескольких маркеров в моче и/или крови дает основания предполагать увеличение скорости резорбции и/или образования костной ткани, но это не указывает на причину этого процесса. Поэтому необходимы будут дальнейшие исследования. Увеличения значений костных маркеров бывают при таких заболеваниях, как:

  • Остеопороз.
  • Болезнь Паджета.
  • Рак, распространившийся на кости.
  • Гиперпаратиреоидизм (увеличенная выработка паратгормона).
  • Гипертиреоидизм (увеличенная выработка гормонов щитовидной железы).
  • Остеомаляция (размягчение костей) у взрослых и рахит у детей, вызванные недостатком минерализации, чаще всего витамина Д или кальция.
  • Хроническая болезнь почек (ренальная остеодистрофия).
  • Увеличенное употребление повышенных доз глюкокортикоидов или синдром Кушинга.

Пониженный или нормальный уровень костных тканей говорит про отсутствие или легкую степень дисбаланса резорбции/формирования костей. При мониторинге терапии эти значения говорят про успешность лечения.

При проведении анализов костных маркеров в их расшифровке необходима доля осторожности. Это вызвано тем, что значения этих маркеров в крови и моче меняются не только изо дня в день, так и на протяжении суток, в зависимости от пола и возраста. Большинство костных маркеров имеют наибольшие значения сутра, а на некоторые, особенно на щелочную фосфатазу, оказывает воздействие принятие пищи. Поэтому интерпретация этих маркеров довольно относительного характера и необходимо сделать не один тест, а провести серию исследований.

Биохимические маркеры метаболизма костной ткани

Широкое применение в диагностике остеопороза (ОП) нашли биохимические методы, позволяющие определить маркеры состояния костной ткани, которые условно можно разделить на 2 группы. Первую группу составляют биохимические показатели, позволяющие в первом приближении определить тип ОП и установить патогенетические механизмы его возникновения. В эту группу маркеров входят гормоны (эстрогены, кальцитонин, ПТГ, тиреоидные гормоны, витамины), концентрации некоторых ионов (Са, Р и Mg в крови и утренней моче), активность общей щелочной фосфатазы, а также экскреция с мочой кальция и общего гидроксипролина (ГП). В целом группа этих рутинных маркеров мало специфична, их значения определяются не только костным метаболизмом.

Биохимические методы диагностики остеопороза

В последние годы наблюдается значительный прогресс в разработке новых биохимических методов диагностики ОП, непосредственно отражающих состояние «костного оборота» и являющихся наиболее перспективными для широкого лабораторного применения. Клиническая значимость специфических биохимических маркеров остеопороза определяется следующими основными достоинствами:

  1. позволяют диагностировать быструю потерю костной массы;
  2. дают информацию о средней скорости ремоделирования всего скелета, а не отдельных его областей;
  3. позволяют оценить риск переломов кости;
  4. являются важными параметрами для оценки эффективности лечения и реабилитации больных;
  5. могут быть использованы для проведения скрининговых, в том числе, популяционных исследований;
  6. необходимы для объективизации эффективности мероприятий по профилактике ОП.

С практической точки зрения выделяют биохимические маркеры формирования и резорбции кости, характеризующие функции, соответственно, остеобластов и остеокластов. К биохимическим маркерам формирования кости относятся костный изофермент щелочной фосфатазы (КЩФ), остеокальцин, а также карбокси- и аминотерминальные фрагменты (пропептиды) проколлагена 1 типа. К биохимическим маркерам резорбции кости относятся фрагменты поперечных сшивок коллагена I типа — пиридинолин и дезоксипиридинолин, карбокси- и аминотерминальные телопептиды коллагена I типа (KTTKI и ATTKI), фрагменты KTTKI т.н. а и (3-кросслапы, галактозилгидроксилизин (ГГЛ), маркер функции остеокластов тартратрезистентная кислая фосфатаза (ТРКФ), остеопротегерин и остеопротегерин-лиганд (RANKL).

  • Маркеры костного формирования. Идеальный маркер костеобразования должен быть структурным белком, высвобождающимся в кровь со скоростью, пропорциональной его включению в кость, и свободная фракция не должна изменяться при различных заболеваниях. Он не должен также высвобождаться неизменным в процессе костной резорбции. Необходимым условием является также знание метаболических превращений маркера и времени его полужизни. Несмотря на то, что ни один из определяемых в настоящее время маркеров не отвечает всем требованиям, многие из них хорошо отражают остеобластическую функцию.
  • Костный изофермент шалочной Фосфатазы. Его исследование, наряду с определением общей активности 1ДФ, существенно повышает точность дифференциальной диагностики заболеваний скелета и печени. КЩФ — фермент, локализованный на мембране остеобластов и высвобождающийся в кровоток в процессе их жизнедеятельности. Период полужизни фермента — 24-48 ч. Изоферменты печеночного и костного происхождения кодируются одним геном и отличаются только вследствие посттрансляционных модификаций. Разработаны высокоспецифичные иммунорадиометрические и иммуноферментные методики определения КЩФ. Уровень КЩФ является чувствительным маркером ускоренного метаболизма кости во время менопаузы: повышение активности этого изофермента достоверно превосходит увеличение содержания общей ЩФ. Значительное повышение активности КЩФ наблюдается также при первичном и вторичном ОП, остеомаляции, связанной с дефицитом витамина D.
  • Остеокальцин — маркер остеобластической активности. Уникальность структуры ОК, содержащей три остатка у-карбоксиглутаминовой кислоты, заключается в высокой способности к связыванию с гидроксиапатитом. Часть синтезированного de novo ОК проникает в системный кровоток, где может быть обнаружена различными методами, наиболее употребительными из которых в настоящее время являются иммуноферментные. Циркулирующий ОК имеет короткий период полужизни (15-70 мин) и быстро выводится почками. Уровень ОК в сыворотке крови коррелирует с ростом скелета в период полового созревания и повышается при ряде заболеваний, которым свойственно увеличение скорости ремоделирования кости — гиперпаратирео- зе, гипертирсозе, акромегалии. Напротив, он понижается при гипотиреозе, гипопаратиреозе, гиперкортицизме. Сравнение уровня сывороточного ОК с результатами гистоморфометрии костных биоптатов и данными кинетических исследований кальциевого обмена показало, что ОК служит адекватным маркером скорости ремоделирования при сопряжении процессов резорб- ции/синтеза костной ткани, и специфическим маркером костеобразования при разобщении резорбции и синтеза костной ткани.
  • Пропептиды проколлагена I типа образуются в результате внеклеточного процессинга проколлагена I типа путем отщепления N- и С-концевых пептидов. Оба типа пропептидов циркулируют в сыворотке крови в виде отдельных цепей с м.м. около 100 кД, что делает доступным их прямое определение методом иммуноферментного анализа. Возможность их использования в качестве маркеров формирования костной ткани до сих обсуждается из-за недостаточной чувствительности и специфичности.
  • Маркеры костной резорбции. Идеальный маркер остеокластической активности должен быть продуктом деградации компонентов костного матрикса, но не присутствовать в других тканях. Его уровень в крови не должен зависеть от эндокринных факторов и он не должен реутилизироваться в процессе очередного цикла костного формирования.
  • Галактозилгидроксилизин — гликозилированная аминокислота, характерная для костной ткани, считается весьма специфическим индикатором распада костного коллагена. В отличие от гидроксипролина, ГГЛ не только не используется повторно для синтеза коллагена, но и не подвергается катаболизму. Кроме того, его содержание в моче практически не зависит от характера питания. Уровень ГГЛ в моче рассчитывают по отношению к концентрации креатинина. Отношение ГГЛ/креатинин повышается при менопаузе, причем оно обратно пропорционально плотности кости.
  • Пиридинолин и дезоксипиридинолин являются фрагментами поперечных сшивок коллагена I типа. Стабильность коллагенового матрикса обеспечивается межмолекулярными связями, образующимися между гидроксили- зином и лизином, входящими в полипептидную цепь коллагена. Лизилоксидаза окисляет остатки гидроксилизина до альдегидов, которые конденсируются с остатками гидроксилизина или лизина соседних молекул коллагена и образуют перекрестные сшивки между двумя полипептидными цепями. При дальнейшей конденсации с новым альдегидом формируются два типа мостиков между тремя молекулами коллагена — ПИД и ДПИД. ПИД формируется из трех остатков гидроксилизина, ДПИД — из двух остатков гидроксилизина и одного остатка лизина.
  • Общая концентрация ПИД и ДПИД в кости составляет всего 0,3 моль/моль коллагена, из них на долю последнего приходится 22%. Наличие в моче молекул с пиридиновыми сшивками свидетельствует об активном процессе резорбции костной ткани. В качестве показателя резорбции определение этих маркеров имеет ряд преимуществ перед традиционным тестом на гидроксипролин. В отличие от гидроксипролина, сшитые пиридином аминокислоты не подвергаются катаболизму и полностью экскретируются. Кроме того, они практически не всасываются в пищеварительном тракте, поэтому их уровень не зависит от характера питания.
  • В многочисленных работах последних лет показано, что экскреция с мочой ПИД/ДПИД значительно возрастает у женщин в менопаузе и снижается до пременопаузального уровня на фоне лечения эстрогенами. У пациентов с ОП позвоночника уровень в моче ПИД и особенно ДПИД хорошо коррелирует со скоростью костного обмена, измеренного гистоморфометрически и с помощью кальцийкинетических методов. Для оценки резорбции кости используется определение отношения ПИД или ДПИД к концентрации креатинина в утренней порции мочи.
  • Продукты деградации коллагена I типа (карбокси- и аминотерминальные телопептиды — СТХ и NTX, соответственно). Во время обновления костной ткани коллаген I типа деградирует и небольшие поперечно сшитые пептидные фрагменты попадают в кровь и выделяются почками. Продукты распада коллагена можно определять как в моче, так и сыворотке с использованием тест-систем различных производителей. Для первичного ОП характерно увеличение карбокситерминального телопептида (СТХ, коммерческие наборы CrossLaps): показано, что в период менопаузы маркер резорбции CrossLaps увеличивается в сыворотке крови и моче почти в 2 раза.
  • Тартратрезистентная кислая фосфатаза — маркерный фермент остеокластов, является железосодержащим гликопротеином массой 30-40 кДа. Увеличение ее уровня отмечено при различных метаболических заболеваниях костей, сопровождающихся ускорением обмена костной ткани. Активность фермента во всех случаях была обратно пропорциональна плотности кости.
  • Остеопротегерин (OPG) и остеопротегерин-лиганд (RANKL) — новые перспективные анализы, путь от появления первого сообщения об обнаружении которых до внедрения в клиническую практику составил рекордно короткие сроки — 2-3 года. RANKL, вероятно, является наиболее адекватным маркером костной резорбции, когда его уровень повышается. Определение уровня RANKL целесообразно проводить параллельно с определением его анатагониста OPG. Основные показания для использования тест- систем RANKL/OPG:
  • первичный ОП;
  • глюкокортикоидиндуцированный ОП;
  • мониторинг терапии OPG;
  • артриты;
  • онкозаболевания.
Читать еще:  Особенности лечения суставов гиалуроновой кислотой

Перечисленные маркеры обладают различной диагностической ценностью, однако в целом можно констатировать, что они достаточно информативны. Так, показано, что в период менопаузы увеличиваются уровни маркеров резорбции и образования кости в среднем, соответственно, на 79-97% и 37-52%. На фоне адекватного лечения все значения маркеров значительно уменьшались. Процент снижения значений коррелирует с увеличением плотности кости, о чем судят по показателям денситометрии. При этом биохимические маркеры значительно раньше позволяют определить эффективность лечения (например, уровень КТТК уже через 2 недели после начала терапии снижается в среднем на 25%), чем измерение плотности костной ткани (надежные данные можно получить не ранее чем через 6-12 мес).

Было также продемонстрировано, что для оценки эффективности терапии и предсказания возможности переломов более информативны маркеры резорбции, чем маркеры формирования кости. Высокая чувствительность маркеров резорбции кости в отношении реакции организма на специфическое лечение позволяет вовремя скорригировать методы терапии.

Биохимические маркеры костного метаболизма обладают высокой прогностической ценностью. Так, высокие уровни маркеров резорбции кости (превышение более чем на 2 SD), увеличивают риск переломов в 2 раза. Вместе с тем, превышение более чем на 3 SD свидетельствует об иной природе костной патологии, включая злокачественную. Более того, результаты одновременного однократного анализа ОК, ДПИД и ГП могут прогнозировать скорость последующей потери костной ткани на протяжении 2 лет, а у женщин, отнесенных на основании определения биохимических маркеров к категории лиц с быстрой потерей костной ткани (более 3% в год), повышенная скорость утраты сохраняется на протяжении последующих 12 лет.

Исследование базального уровня биохимических маркеров позволяет также предсказать эффективность терапии ОП. Установлено, что чем выше уровень NTX, КЩФ и ОК до начала лечения, тем больше процент увеличения плотности кости через год гормонзаместительной терапии.

Международный фонд по исследованию остеопороза для оценки процессов костеобразования и для мониторинга антирезорбционной терапии рекомендует использовать два маркера: ОК и КТТК. В последние годы с целью оптимизации диагностического процесса активно внедряются полностью автоматические системы определения этих маркеров при помощи элек- трохемилюминесцентных анализаторов, что обеспечивает высокую воспроизводимость, точность и надежность. Такой подход позволяет экономить реактивы, сыворотку и время, кроме того, допускает выполнение не только серийных, но и единичных наблюдений, что важно для динамического наблюдения.

Заключение

Таким образом, в настоящее время клиническая медицина располагает широким арсеналом новых диагностических возможностей, использование которых имеет существенное значение как для прогнозирования риска остеопоретических переломов, так и для оценки эффективности специфической терапии.

Иммунохимические маркеры ремоделирования и заболевания костной ткани

Содержание

Иммунохимические маркеры ремоделирования и заболевания костной ткани

Иммунохимические маркеры дают информацию о патогенезе заболеваний скелета и скорости ремоделирования. Различают маркеры формирования и резорбции кости, характеризующие функции остеобластов и остеокластов.

Маркеры формирования кости

Маркер
Тканевая специфичность
Метаболизм
Костная щелочная фосфатаза (КЩФ)Синтезируется остеобластами; синтез возрастает в процессе дифференциации остеобластов. Уровень КЩФ в крови коррелирует с интенсивностью формирования кости, измеренной радиоактивный Са47Выводится почкамиОстеокальцин (ОК)Синтезируется остеобластами и одонтобластами. Уровень ОС в крови коррелирует с состоянием формирования кости, измеренным с помощью радиоактивного Са47Выводится почками; в крови присутствуют интактные молекулы ОК и их фрагментыКарбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена I типа (КТППКI и АТППКI)Находятся в тканях, содержащих коллаген I типа (преимущественно в костях и коже). Образуются в результате отщепления от молекулы проколлагена I типа под воздействием специфических пептидаз. Отражают синтез остеобластами коллагена I типа. Уровень КТППКI в крови коррелирует с данными гистоморфометрии кости и состоянием формирования кости, измеренным радиоактивным Са47КТППКI метаболизируется в печени

Маркеры резорбции кости

Маркер
Тканевая специфичность
Метаболизм
Пиридиновые поперечные связи – пиридинолин (ПИД) и дезоксипиридинолин (ДПИД)Формируются между концевой областью одной молекулы коллагены и спиралевидной областью другой. Способствуют стабилизации коллагена. ПИД в основном присутствует в коллагене II типа в хрящах и в меньшей степени в костной ткани. ДПИД присутствует преимущественно в кости, освобождается только при резорбции костиЭкскретируются с мочой; не метаболизируются в печениКарбокси- и аминотерминальные телопептиды коллагена I типа (КТТКI, АТТКI)Присутствуют во всех тканях, содержащих коллаген I типа. Выбрасываются из костей только в процессе их резорбцииВыводятся с мочойОксипролин (ОП)Присутствует в молекулах коллагена и эластина. Появляется в экстрацеллюлярной жидкости при формировании и резорбции костиМетаболизируется в печени; 10-15% выводится почкамиКостная тартрат-резистентная кислая фосфатаза (ТРКФ)Присутствует в остеокластах и других макрофагахНе метаболизируется в печени; выводится с мочой

Костная щелочная фосфатаза (КЩФ)

Костная щелочная фосфатаза (КЩФ) секретируется остеобластами, она участвует в созревании матрикса и его минерализации. Синтез костной щелочной фосфатазы (КЩФ) возрастает в процессе дифференцировки остеобластов при ускоренном формировании кости.

Значительное увеличение активности костной щелочной фосфатазы (КЩФ) в сыворотке крови наблюдается при повышенной деятельности остеобластов:

Остеокальцин (ОК)

Остеокальцин — неколлагеновый витамин-К-зависимый кальцийсвязывающий белок костного матрикса с молекулярной массой 5,7 кДа, синтезируемый остеобластами и одонтобластами. Более 90% синтезируемого остеокальцина включается в костный матрикс, небольшая часть сразу диффундирует в кровь.

Функция остеокальцина в крови неизвестна, предполагают, что он необходим для реализации эффектов 1,25(ОН)2D3. Выводится остеокальцина из кровотока почками: фильтруется в клубочках и деградирует в почечных канальцах. При выраженном снижении клубочковой фильтрации, в частности при ХПН, уровень остеокальцина в крови может быть завышенным.

Остеокальцин в крови рассматривается как один из самых информативных маркеров формирования кости и скорости ремоделирования.

Концентрация остеокальцина в сыворотке увеличивается в большинстве случаев, сопровождающихся минерализацией кости, но концентрация его меняется не всегда параллельно изменениям КЩФ, что в основном связано с почечной экскрецией и методическими особенностями определения фрагментов остеокальцин.

Наиболее адекватными методами исследования остеокальцина в настоящее время считаются радиоиммунный и иммуноферментный анализ с использованием антител.

Клинико-диагностическое значение изменений остеокальцина в сыворотке:

Увеличение
Снижение
— Возраст (женщины 50-60 лет)
— Половая зрелость
— Менструальный цикл (лютеиновая фаза)
— Лактация
— Ночное время
— Болезнь Педжета
— Гипертиреоз
— Хроническая почечная недостаточность
— Остеомаляция
— Метастазы в кость
— Антиконвульсанты
— Повышенный уровень гормона роста— Возраст (0-40 лет)
— Беременность
— Раннее утро
— Летнее время
— Дефицит гормона роста
— Гипотиреоз
— Эстрогены
— Кортикостероиды
— Гиперпаратиреоз (острый)
— Кальцитонин

Карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена I типа (КТППКI, АТППКI)

Коллаген I типа — основной белок, составляющий 90% органического матрикса кости. Он синтезируется остеобластами в виде предшественника проколлагена I типа, который представляет собой большую молекулу, содержащую с С- и N-концов частично глобулярные фрагменты карбокси- и аминотерминальных пропептидов проколлагена I типа (КТППКI и АТППКI). КТППКI и АТППКI отделяются от основной молекулы с помощью специфических пептидаз после выброса проколлагена из клетки.

Очищенная молекула коллагена I типа включается в построение фибрилл костного матрикса, а КТППКI и АТППКI выбрасываются в экстрацеллюлярную жидкость. Соотношение между количеством коллагена, откладываемого в костный матрикс, и количеством КТППКI или АТППКI, поступающих в кровоток, теоретически равняется 1, поэтому по уровню КТППКI и АТППКI представляется возможным судить о способности остеобластов синтезировать коллаген I типа. Ни КТППКI, ни АТППКI не могут пройти через почечный фильтр в клубочках, поэтому уровень пропептидов в крови не зависит от почечной фильтрации. Они метаболизируются в печени.

Пиридинолин (ПИД) и дезоксипиридинолин (ДПИД), Pyrilinks-D, маркер резорбции костной ткани

В костном коллагене присутствуют поперечные связи между отдельными молекулами коллагена, которые играют большую роль в его стабилизации и представлены в виде пиридинолина и дезоксипиридинолина. Поперечные связи формируются экстрацеллюлярно после отложения молекул коллагена в матриксе. В результате резорбции, осуществляемой остеокластами, при разрушении коллагена возможен их выход из кости в сосудистое русло.

Читать еще:  Особенности и разновидности лечебного массажа при артрите

Наиболее специфичным для костей является ДПИД, поскольку он содержится преимущественно в коллагене I типа костной ткани и в небольшом количестве в дентине, аорте и связках. ПИД в основном присутствует в коллагене II типа в хрящах и в меньшей степени в костной ткани. ПИД и ДПИД не метаболизируются в организме, а экскретируются с мочой.

Уровень ДПИД в моче у женщин несколько выше, чем у мужчин, и повышается с возрастом. У женщин в период менопаузы экскреция ДПИД с мочой в 2-3 раза выше, чем у женщин детородного возраста, причем экскреция не зависит от диеты и физической активности. Как у женщин, так и у мужчин экскреция ПИД и ДПИД увеличивается при первичном гиперпаратиреозе (примерно в 3 раза), гипертиреозе (примерно в 5 раз), болезни Педжета (в 10-12 раз). Менее значимо, но тем не менее достоверно экскреция ДПИД увеличивается при остеопорозе, остеоартритах и ревматоидном артрите. Экскреция во всех случаях снижается при успешном лечении.

Для анализа используют суточную или для простоты сбора – утреннюю мочу.

Карбокси- и аминотерминальные телопептиды коллагена I типа (КТТКI, АТТКI), Beta-Cross laps

Карбокси- и аминотерминальные телопептиды коллагена I типа (КТТКI, АТТКI) образуются в тканях, которые содержат коллаген I типа. Молекулярная масса телопептидов составляет от 9 до 20 кДа, они эффективно выводятся с мочой. Ухудшение функции почек приводит к повышению содержания телопептидов в сыворотке крови. Концентрация КТТКI и АТТКI в сыворотке крови тесно коррелирует со скоростью резорбции кости. АТТКI (коммерческое название теста – Cross Laps) можно использовать для определения телопептидов коллагена как в сыворотке, так и в моче. В период менопаузы маркер Cross Laps увеличивается в сыворотке почти в 2 раза.

Динамическое определение уровня телопептидов имеет важное значение для прогнозирования восстановления минеральной плотности кости при проведении антирезорбционной терапии у женщин в постменопаузальный период и пациентов с остеопенией и болезнью Педжета. Преимущество использования Cross Laps состоит в том, что данный маркер костной резорбции позволяет быстро оценить эффективность всех видов терапии остеопороза уже через 3 месяца после начала лечения. Увеличение Cross Laps от среднего значения на 2SD ассоциируется с 2-кратным повышением риска перелома шейки бедра.

Оксипролин (ОП)

Оксипролин (гидроксипролин, 4-гидроксипролин) составляет около 14% аминокислотного состава коллагена, продуцируемого остеобластами. 85-90% оксипролина, освобождающегося из костей в результате разрушения коллагена, метаболизируется в печени и только 10-15% появляется в моче. При этом около 10% оксипролина, присутствующего в моче, составляет оксипролин, образующийся не в результате резорбции, а в результате деградации вновь синтезированных проколлагеновых пептидов или новых коллагеновых молекул, не использованных при построении костного матрикса.

Таким образом, появляющийся в моче оксипролин отражает суммарно и функцию остеобластов (процесс формирования), и функцию остеокластов (процесс резорбции), однако доля оксипролина, образуемого в результате резорбции, превалирует.

Используя исследование оксипролина в моче для оценки скорости ремоделирования, следует также иметь в виду, что он не является специфичным только для костей, поскольку содержится хоть и в меньшем количестве, во всех типах коллагеновых молекул. Кроме того, он может появляться в моче в результате приема содержащей коллаген пищи, поэтому для лабораторного анализа требуется, чтобы пациент, по крайней мере, в течение 3 дней не потреблял содержащую коллаген пищу.

Среднесуточное выделение оксипролина для здорового человека составляет 226±62 мкмоль/24 ч.

Костная тартрат-резистентная кислая фосфатаза (ТРКФ)

Кислая фосфатаза — это гетерогенная группа ферментов, которые гидролизуют моноэфиры ортофосфорной кислоты в кислой среде. У человека выделено, по крайней мере, 6 структурных изоформ. В остеокластах показано наличие 2 форм кислой фосфатазы: «большой» изофермент с молекулярной массой 100 кДа, который чувствителен к ингибирующему действию тартрата, и «малый» изофермент с молекулярной массой 34 кДа, который резистентное к тартрату (тартратрезистентная кислая фосфатаза ТРКФ).

ТРКФ локализована в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме остеокластов и освобождается из них в костные лакуны в процессе резорбции кости. Уровень ТРКФ в остеокластах увеличивается при действии паратиреоидного гормона и уменьшается кальцитонином.

Поскольку активность ТРКФ в сыворотке крови возрастает при состояниях, характеризующихся усилением процесса резорбции кости, а также имеется корреляция между ее активностью и данными гистоморфометрии, ТРКФ используют для определения выраженности резорбтивных процессов в скелете.

Клинические состояния, связанные с изменением в сыворотке активности ТРКФ:

Состояния
Степень изменения
Увеличение
— метастазы опухоли в кость
— остеомаляция
— болезнь Педжета
— первичный гиперпаратиреоз
— остеопороз
— гипертиреоз
— множественная миелома
— болезнь Кушинга
— «волосатоклеточный» лейкоз

Снижение
— гипотиреоз+++
+++
++
++
+
+
+
++
++

Прогностическая значимость маркеров ремоделирования костной ткани

Прогностическая значимость маркеров ремоделирования костной ткани, исходя из выше перечисленного, показывает, что:

  1. Высокие уровни маркеров резорбции костей (превышение пременопаузального уровня на 2 стандартных отклонения) связывают с примерно двукратным увеличением риска переломов
  2. Маркеры резорбции могут быть использованы дополнительно при решении вопроса о назначении терапии, когда денситометрия и клинические факторы риска не являются однозначными для принятия решения
  3. Пациенты с остеопорозом, у которых уровень маркеров костного метаболизма превышает норму более чем в 3 раза, предположительно имеют другую метаболическую костную патологию, включая злокачественную
  4. Нормальными являются референтные значения, определенные для здоровых пременопаузальных женщин в возрасте 30-45 лет

Таким образом, по соотношению изменения маркеров резорбции и формирования представляется возможным судить о скорости костных потерь, предсказать риск перелома кости, а также выбрать наиболее адекватную терапию.

Биохимические маркеры костного ремоделирования

Достижения последних лет в изучении молекулярных ме­ханизмов костного ремоделирования способствовали поис­ку чувствительных и специфичных критериев, отражающих интенсивность процессов резорбции и формирования кост­ной ткани. Среди идентифицированных структурных ком­понентов коллагена I типа наибольшая специфичность как критериев резорбции установлена для пиридинолина (Пид) и дезоксипиридинолина (Дпид), объединяемых в соответ­ствии с их структурой в единое понятие «пиридиновые свя­зи коллагена». При деструкции костного матрикса Пид и Дпид в свободной или связанной с пептидами форме экс-кретируются с мочой в составе коллагеновых фрагментов. Важным преимуществом пиридиновых связей коллагена яв­ляется то, что Пид и Дпид, представляя собой стабильные структуры, не подвергаются деградации в процессе ре­зорбции коллагена костного матрикса. Они поступают в циркуляторное русло в составе пептидных фрагментов и затем практически полностью экскретируются с мочой в виде свободной (40%) или связанной с пептидами или гли-козилированной (60%) формы. При изучении закономерно­стей экскреции пиридиновых связей коллагена была обна­ружена ее возрастная зависимость. Период роста и увеличе­ния костной массы у детей характеризуется значительным усилением и вариабельностью экскреции Пид и Дпид, кото­рая постепенно снижается до уровня возрастной нормы при достижении индивидуального пика костной массы к 25—30 годам. Тенденция к повышению уровней Пид и Дпид

Хирургическая менопауза и остеопороз 469

в моче наблюдается после 50—60 лет как у мужчин, так и у женщин, причем у последних она выражена сильнее. В постменопаузе экскреция пиридиновых связей коллагена может усиливаться на 50—100%.

Особенности маркеров костного метаболизма и состояния костной ткани у женщин после билатеральной овариэктомии

1. Наиболее выраженное нарушение процессов костного ремоделирования с преобладанием процессов костной ре­зорбции над формированием наблюдается в первый год пос­ле оперативного вмешательства. С увеличением срока после операции отмечается нормализация исходно повышенных Пид, Дпид и кЩФ У большинства пациенток, у которых такие изменения регистрировались на 1-м году после выполненно­го вмешательства.

2. У пациенток с хирургической менопаузой повышение экскреции как Пид, так и Дпид отмечается уже в первые ме­сяцы после билатеральной овариэктомии. Максимальная степень повышения маркеров костной резорбции (Пид и Дпид) в 1,3—2,5 раза выявлена в первый год после оператив­ного вмешательства

3. Усиленная экскреция Пид и Дпид продолжается в тече­ние длительного времени и составляет 5—10 лет и более после операции.

4. Анализ частоты усиления экскреции Пид и Дпид в зави­симости от срока после овариэктомии выявил, что у боль­шинства обследованных женщин с хирургической менопау­зой повышение концентрации маркеров костной резорбции наблюдалось в более ранние сроки после операции. В первый год после удаления яичников Пид был повышен у 91%, Дпид — у 75% обследованных женщин (см. рис. 1). При иссле­довании частоты и степени повышения Пид и Дпид мочи в более поздние сроки (от 1 года до 5 лет) было установлено их постепенное снижение с увеличением сроков наблюдения. Наименее выраженной была частота повышения маркеров костной резорбции у женщин со сроком более 5 лет после овариоэктомии.

5. Наибольшая скорость потери костной ткани, по данным ДЭРА, наблюдается в первый год после оперативного вмеша­тельства. В первые 12 месяцев после операции снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника, по данным ДЭРА, может достигать 7—17%.

6. С увеличением срока после оперативного вмешательст­ва потеря МПКТ снижается.

470 6. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

7. Несмотря на системный характер развития остеопороза после БО, потеря костной массы происходит неравномерно в различных частях скелета. Наибольшие потери МПКТ и развитие остеопороза уже через 2—3 года после оперативно­го вмешательства отмечены в поясничном отделе позвоноч­ника (рис, 2). В шейке бедра эти изменения развиваются зна­чительно медленнее. Даже на отдаленных сроках после ова-риэктомии не было выявлено ни одного случая остеопороза по данным ДЭРА (рис. 3).

Полученные данные отражают основные патогенетичес­кие механизмы нарушения костного метаболизма у пациен­ток с хирургической менопаузой. Хирургическая менопауза сопровождается усилением костной резорбции, наиболее вы­раженной в первый год после удаления яичников (быстрая фаза), с последующим уменьшением ее интенсивности в бо­лее поздние сроки (медленная фаза). Резкое усиление про­цессов костной резорбции при одновременном снижении процессов формирования, возникающее уже в первые меся­цы после оперативного вмешательства, является причиной столь быстрой потери костной ткани в первый год после ова-риоэктомии. Остро возникающий дефицит половых гормо­нов после овариоэктомии приводит к нарушению баланса

Рис. 1. Частота повышения маркеров костной резорбции у женщин после овариэктомии (п=152) в зависимости от срока после опера­тивного вмешательства.

Хирургическая менопауза и остеопороз 471

Рис. 2. Частота возникновения остеопении и остеопороза по дан­ным ДЭРА (L2-L4) у больных (п=152) с хирургической менопаузой в зависимости от срока после операции

Рис.3. Частота возникновения остеопении и остеопороза в шейке

бедра по данным ДЭРА у больных с хирургической менопаузой

(п=152) в зависимости от срока после операции.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Для студентов недели бывают четные, нечетные и зачетные. 9685 — | 7544 — или читать все.

188.64.174.65 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)

очень нужно

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector